La sclerodermia, la gravidanza e la mitologica “chimera”

A cura di Prof. Maria Grazia Sabbadini
Professore di Medicina Interna Università-Vita Salute
Istituto Scientifico H San Raffaele – Milano

Questo articolo è stato pubblicato il 18 febbraio 2003

E’ noto che le malattie autoimmuni sono più frequenti nelle donne rispetto agli uomini.
Il reale motivo di questa ‘preferenza’ non è noto ma esso è stato tradizionalmente riferito a un possibile ruolo degli ormoni femminili. Non tutte le malattie autoimmuni però hanno il picco di incidenza durante l’età fertile, quando il tasso ormonale è più alto; la sclerodermia ad esempio è più frequente intorno all’età della menopausa, dopo che una donna ha già avuto eventualmente dei figli.
Recentemente, proprio alla gravidanza è stato imputata la capacità di innescare la malattia stessa. La gravidanza infatti costituisce una sfida immunologica per la madre dal momento che la metà dei geni del bambino sono di origine paterna e le sono quindi estranei. Inoltre la placenta non costituisce una barriera capace di separare in modo assoluto madre e figlio: si è visto recentemente che durante tutta la gravidanza cellule del feto sono in grado di attraversare la placenta e di entrare nel circolo materno e che, sorprendentemente, queste cellule possono persistere vive in piccolissime quantità anche per molti anni dopo il parto.

Come identificare e distinguere nel sangue materno le cellule di origine fetale?
Il problema è relativamente semplice se il feto è di sesso maschile. In questo caso è possibile prendere come “marker” per le cellule fetali il cromosoma Y che normalmente è assente nel corredo genetico di una donna. Infatti la sola presenza del cromosoma Y in un individuo ne determina il sesso maschile e la sua rilevazione nel sangue di una donna può essere data esclusivamente da una precedente gravidanza di uno o più figli maschi.
Questa condizione di coabitazione in un medesimo corpo, di popolazioni cellulari derivate da diversi individui viene definita in medicina “chimerismo” in riferimento alla mitologica Chimera, un essere avente la testa di un leone, il corpo di una capra e la coda di un serpente. In studi recenti il micro-chimerismo materno-fetale è stato considerato tra le possibili cause di alcune malattie autoimmuni come la sclerodermia.
La sclerodermia è una malattia rara, di origine ignota, che affligge circa 240 individui adulti per milione ed interessa prevalentemente il sesso femminile (il rapporto femmine/maschi è di circa 5/1). L’ esordio è spesso tra i 40 e i 50 anni. E’ caratterizzata da una fibrosi, ossia un ispessimento della cute e degli organi interni, quali polmoni, tratto digerente, reni, cuore. L’interessamento cutaneo determina il quadro clinico più evidente. In genere sono colpite le mani, gli avambracci, i piedi, il viso e la parte alta del torace. Inizialmente la cute è dura ed edematosa, in seguito diventa aderente ai tessuti sottostanti, liscia e non più sollevabile in pliche. E’ particolare l’aspetto del viso in cui la pelle della fronte e intorno agli occhi diventa liscia, senza pliche, scompare la mimica e l’espressività del volto, il naso è affilato, le labbra sono molto sottili e l’apertura della bocca è ridotta rispetto al normale.

La fibrosi condiziona la perdita progressiva della funzione degli organi colpiti fino a poter essere mortale, a causa dell’interessamento cardiaco, polmonare e renale.
Non si conoscono ancora di preciso le cause di tale malattia e non esiste una terapia specifica realmente efficace. La malattia può essere bloccata nella sua progressione ma non guarita definitivamente.
Per molto tempo i ricercatori che si occupano della sclerodermia sono stati colpiti dalla somiglianza tra alcuni aspetti peculiari della malattia sclerodermica e un’altra malattia, la ‘malattia del trapianto verso l’ospite’ (o ‘graft versus host disease’ in sigla: GVHD).
La GVHD è una condizione che può comparire nei pazienti che hanno subito un trapianto di midollo osseo da un donatore geneticamente non del tutto identico. In questo caso le cellule trapiantate aggrediscono i tessuti dell’ospite causando uno stato di fibrosi cutanea e di attivazione immunologica che ricorda molto la sclerodermia. Di qui l’ipotesi che nelle donne con già predisposizione all’autoimmunità e che hanno avuto gravidanze, la persistenza in circolo di cellule fetali potesse negli anni favorire l’esordio della sclerodermia.
Le cellule fetali si comporterebbero come un trapianto non identico che cerca di ‘rigettare’ la madre. Abbiamo provato a verificare questa ipotesi nei laboratori di Ricerca del nostro Istituto (IRCCS Ospedale San Raffaele – Università Vita-Salute, Milano).

Per questo studio abbiamo chiesto la collaborazione a 43 nostre pazienti affette da sclerodermia che avessero avuto in precedenza almeno una gravidanza con figlio maschio e abbiamo cercato di identificare la presenza di DNA di origine maschile (perciò di origine fetale) nella circolazione sanguigna materna.. Sono state inoltre incluse come gruppo di controllo 30 donne sane di età sovrapponibile, sempre madri di figli maschi e altre 20 donne sane che non avevano mai avuto figli o solo figlie femmine. A tutti i sogetti è stato effettuato un prelievo di sangue venoso periferico, circa 10 ml, sul quale è stata eseguita la ricerca e la quantificazione del DNA del cromosoma Y con una metodica particolare (real-time TaqMan PCR). In tutte le donne che non avevano mai partorito o che avevano avuto solo figlie femmine il test è risultato negativo, mentre in una elevata percentuale di donne che avevano avuto gravidanze con figli maschi (sia sane che affette da sclerodermia) erano ancora presenti in circolo cellule Y-positive.

La peristenza delle cellule fetali non solo era più frequente nelle pazienti sclerodermiche ma anche la quantità di cellule di origine fetale era nettamente maggiore nelle pazienti rispetto ai controlli. Con ulteriori più sofisticati esperimenti abbiamo anche potuto dimostrare che le cellule Y-positive (fetali) erano ancora ben vive e vitali e in grado di rispondere attivamente a uno stimolo immunitario specifico per i linfociti T.
Le cellule di origine fetale avrebbero perciò tutti i requisiti per attivarsi in vivo, all’interno dell’organismo della madre e per favorire la comparsa di una reazione patologica nei tessuti.

Cosa vogliono dire questi risultati? Non permettono certamente di chiarificare le cause della sclerodermia ma aggiungono un piccolo tassello al puzzle.
Il microchimerismo, un fenomeno di per sé fisiologico, potrebbe giocare un ruolo amplificante il danno tissutale in pazienti che abbiano già dei fattori di innesco per la malattia. Ci si aspetta che, approfondendo la conoscenza delle cause della sclerodermia, si possano ipotizzare e attuare nuove e più efficaci terapie.