LA SINDROME DI SJÖGREN: UNO SPETTRO DI MALATTIA E DI SINTOMI CHE NON SI LIMITA A ‘OCCHI SECCHI’ E ‘BOCCA SECCA’.

A cura di Claudio Vitali
Consulente Reumatologo, Istituto San Giuseppe, Anzano del Parco,
Como e Casa di Cura di Lecco, Lecco.

Definizione della sindrome di Sjögren

La sindrome di Sjögren deve il suo nome al suo scopritore Henrik Sjögren, un oculista svedese che risiedeva e lavorava a Copenaghen, che la descrisse per la prima volta nel 1933. Egli osservò che una parte consistente di pazienti con artrite reumatoide lamentava secchezza degli occhi e della bocca. Notò anche che questi pazienti mostravano una riduzione della produzione sia di lacrime, che di saliva. Nei decenni successivi in realtà furono individuate due differenti forme della sindrome: una variante primaria, che si presenta da sola, e una forma secondaria che si presenta in associazione con altre malattie autoimmuni sistemiche, come appunto l’artrite reumatoide, ma anche il lupus eritematoso sistemico e la sclerosi sistemica.

Le malattie autoimmuni sono condizioni morbose nelle quali il nostro sistema immune, che normalmente ci difende da agenti esterni all’organismo (ad esempio batteri o virus), reagisce invece contro componenti propri dello stesso (in genere molecole contenute nelle cellule che costituiscono i vari organi e apparati del corpo umano). Classicamente le malattie autoimmuni si distinguono in organo-specifiche, nelle quali la reazione immunitaria è rivolta verso costituenti di un singolo organo (esempio la tiroidite autoimmune, ove l’organo bersaglio è la tiroide), e sistemiche, nelle quali l’attacco del sistema immunitario, e il conseguente coinvolgimento clinico, è esteso a interessare vari organi e apparati, come ad esempio il polmone, il rene, il sistema nervoso.Un esempio tipico, e spesso citato, di una malattia autoimmune sistemica è rappresentato dal lupus eritematoso sistemico.

La presenza nel siero di anticorpi contro costituenti cellulari (in particolare proteine nucleari e acidi nucleici) contraddistingue le malattie autoimmuni sistemiche, mentre la presenza di anticorpi contro i costituenti di un solo organo (ad esempio gli anticorpi anti-tireoglobulina) è caratteristica delle forme organo-specifiche (in questo caso la tiroidite autoimmune).

La sindrome di Sjögren è malattia auto immune sistemica

La sindrome di Sjögren ha le caratteristiche della malattia autoimmune sistemica per tre motivi fondamentali. Il primo è che un’aggressione autoimmunitaria si manifesta verso le ghiandole esocrine (a secrezione esterna), che sono principalmente le ghiandole salivari e lacrimali, ma anche verso le ghiandole dello stomaco, delle vie respiratorie, le ghiandole sudoripare e quelle dell’apparato genitale femminile. Per tale motivo è stata proposta per la sindrome di Sjögren la definizione di esocrinopatia autoimmune. Il secondo motivo è che in questa malattia sono presenti anticorpi rivolti contro costituenti intra-cellulari, come in tutte le altre malattie della stessa famiglia. Gli autoanticorpi più specifici della sindrome di Sjögren sono gli anticorpi anti-Ro(SSA) e anti-La(SSB). Infine il terzo motivo può essere individuato nel fatto che un’aggressione autoimmunitaria è spesso presente anche nei confronti di molti organi interni, come rene, polmone, sistema nervoso. Ciò rende ragione dell’aggettivo ‘sistemica’ che è associato all’aggettivo autoimmune i per le malattie del gruppo e quindi anche per la sindrome di Sjögren.

La sindrome di Sjögren è una malattia di prevalente interesse reumatologico

Il reumatologo è lo specialista competente sulle malattie autoimmuni sistemiche. Tale competenza deriva dal fatto che questi malati presentano con altissima frequenza sintomi dolorosi a carico di articolazioni e dei muscoli, e quindi fanno spesso riferimento dal reumatologo. Anche la presenza nel sangue del fattore reumatoide, come avviene nel 60-80% dei pazienti con sindrome di Sjögren, induce il paziente o il suo medico a individuare nel reumatologo il terminale specialistico più appropriato.

Altri specialisti in realtà possono venire per primi a contatto con questi pazienti e sono in grado di diagnosticare la malattia. Ciò dipende molto dalla sintomatologia che predomina soprattutto all’inizio della malattia. Il paziente può venire a contatto con l’oftalmologo, se il sintomo principale è la secchezza dell’occhio, oppure con lo stomatologo, se è invece la secchezza della bocca, oppure col ginecologo se è presente un’anomala secchezza vaginale. Resta il fatto, che una volta sospettata e poi confermata la diagnosi, è il reumatologo che rappresenta il principale riferimento per questi pazienti, anche se il corretto trattamento della malattia non può prescindere dal contributo degli altri specialisti, che devono essere coinvolti, per le loro specifiche competenze, in una gestione multi-disciplinare.

Prevalenza della sindrome di Sjögren

La sindrome colpisce in larga prevalenza le donne (9-10 volte più degli uomini), ed esordisce di solito in un’età compresa fra i 45 e i 60 anni. La frequenza della malattia nelle donne bianche di età adulta è stata stimata essere intorno allo 0,4-0,6%.

La sindrome di Sjögren non è una malattia ereditaria, come ad esempio l’emofilia o l’anemia mediterranea. Quello che ereditano i discendenti dei malati è una predisposizione a sviluppare, nel corso della loro vita, malattie autoimmuni in senso lato (sistemiche e organo-specifiche). In termini statistici la possibilità che i figli di malati con malattie autoimmuni possano sviluppare altre malattie autoimmuni non è prevedibile sulla base delle leggi della genetica, ma è comunque superiore alla possibilità che hanno i figli di soggetti sani di avere lo stesso tipo di malattie. Questo è il motivo per cui spesso si trovano più membri di una stessa famiglia affetti da diversi tipi di malattia autoimmune. Ad esempio una madre con lupus può avere una cugina con la sindrome di Sjögren e dare alla luce tre figli sani e un figlio affetto da tiroidite autoimmune).

Manifestazioni cliniche della sindrome di Sjögren

I sintomi di esordio sono nella stragrande maggioranza dei casi quelli di occhio secco e bocca secca. L’occhio si arrossa frequentemente, può dare prurito o la sensazione di avere un corpo estraneo sulla sua superficie (descritta dal paziente come sensazione di sabbia negli occhi). I sintomi si accentuano col clima secco e ventoso ed anche in ambienti con aria condizionata. Talora può essere presente intolleranza alla luce (fotofobia). L’aspetto dell’occhio è quello tipico di una congiuntivite, e spetta all’oftalmologo stabilire se essa è dipendente da una scarsità di lacrime.

La sensazione di bocca secca si manifesta particolarmente durante la notte o i pasti e induce il paziente a bere spesso un sorso d’acqua per alleviarla. Spesso la lingua si arrossa ed è presente una sensazione di bruciore della stessa. Un’infezione da miceti (funghi) contribuisce spesso ad aggravare la situazione. I denti si cariano con maggiore frequenza e rapidità tanto che il paziente è costretto a ricorrere spesso al dentista.

Un’altra manifestazione tipica della malattia, che può essere presente all’esordio della stessa, è la tumefazione delle parotidi che simula una parotite infettiva. Colpisce entrambi i lati e tende talora a cronicizzarsi.

Altre manifestazioni, che spesso sono presenti fin dall’esordio della malattia, sono l’abnorme stanchezza che costringe il paziente a rinunciare talora a condurre una vita lavorativa o familiare normale, i dolori articolari, i dolori muscolari, più raramente il fenomeno di Raynaud (la parte finale delle dita di mani e piedi che diventa pallida dopo esposizione al freddo).

Diagnosi di sindrome di Sjögren

L’iter diagnostico per un paziente con sospetta sindrome di Sjögren prevede appunto un approccio multidisciplinare che coinvolge vari specialisti. L’oftalmologo deve eseguire dei test che confermano la scarsità di lacrime (test di Schirmer), la conseguente alterazione del film lacrimale (Break Up Time), la presenza di un danno superficiale della congiuntiva o della cornea (test al rosa Bengala, o verde di lissamina, o alla fluoresceina).

Occorre poi avere la dimostrazione della ridotta secrezione salivare, che si ottiene mediante raccolta quantitativa della saliva o con una scintigrafia salivare.

La diagnosi si basa però soprattutto sulla dimostrazione di un’infiltrazione di cellule infiammatorie nelle ghiandole salivari. Questa dimostrazione è resa possibile dall’analisi al microscopio di un frammento di ghiandola salivare minore, ottenuto mediante biopsia dal labbro inferiore. Si tratta di una tecnica di facile esecuzione e di solito ben tollerata dai pazienti.

Naturalmente è di estrema importanza la ricerca nel siero degli autoanticorpi, come il fattore reumatoide, gli anticorpi antinucleo, ed in particolare quelli, che come detto, sono considerati più tipici della malattia (antiRo/SSA, e antiLa/SSB). Infine il rilievo nel siero di una riduzione del livello dei fattori complementari (C3 o più frequentemente il C4) e la presenza di crioglobuline (proteine che precipitano nella provetta di siero posta in frigorifero) è di non raro riscontro, e si associa alle manifestazioni sistemiche più gravi della malattia

Gli altri apparati ghiandolari possono essere colpiti, anche se più raramente, in corso di malattia. Il paziente può avere una riduzione del sudore per compromissione delle ghiandole sudoripare, o una secchezza, sempre per mancanza di secrezioni, della trachea e grossi bronchi, con tosse secca e stizzosa. Infine le pazienti possono manifestare riduzione delle secrezioni delle ghiandole dell’apparato genitale femminile esterno, con dolore durante i rapporti sessuali e frequenti vaginiti per sovrapposizione di infezioni fungine.

Frequentemente presenti sono i sintomi dolorosi a carico di articolazioni e muscoli, dei quali il paziente si lamenta molto anche perché che lo costringono a una ridotta attività fisica e ad assumere analgesici. Altre manifestazioni sistemiche rilevanti, ma più rare, sono il fenomeno di Raynaud e la vasculite cutanea. Quest’ultima di solito si presenta sotto forma di piccole emorragie della pelle (petecchie), che si manifestano di solito in ondate successive e in grande numero (porpora) a interessare la superficie degli arti, di solito le gambe. La porpora si associa costantemente al riscontro di bassi livelli di complemento e alla presenza crioglobuline. Le stesse alterazioni sierologiche e la porpora sono anche associate ad altre manifestazioni sistemiche più rare come la nefrite o le neuriti periferiche. Va segnalata, anche se abbastanza rara, la possibilità di sviluppo di una polmonite interstiziale che, se non attentamente curata, può portare a fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria.

Prognosi della sindrome di Sjögren

Occorre dire innanzi tutto che l’aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Sjögren non è differente da quella della popolazione generale esente dalla malattia. L’unico fattore che può influenzare la durata della vita in questi pazienti è la possibile insorgenza di malattie linfoproliferative, in particolare linfomi. Linfomi si sviluppano nel 3-5% di questi pazienti (e statisticamente con una prevalenza circa 20 volte superiore che nella popolazione generale. Sono di solito linfomi a basso grado di malignità e quindi con una prognosi relativamente benigna. Sono stati identificati i fattori di rischio per lo sviluppo di linfoma nei pazienti con sindrome di Sjögren. I linfomi insorgono in particolare nei pazienti con porpora, bassi livelli di complemento e crioglobuline circolanti, tumefazione persistente delle parotidi, ridotto numero di linfociti nel sangue periferico (linfopenia). Quindi una particolare attenzione va rivolta al monitoraggio dei pazienti che presentano queste manifestazioni cliniche e queste alterazioni negli esami di laboratorio.

Anche se in genere non accorcia la vita, la malattia comunque compromette notevolmente lo stato di salute, e di conseguenza la qualità di vita dei pazienti. La stanchezza è spesso invalidante, come lo sono altresì le manifestazioni oculari e orali della malattia, la sintomatologia dolorosa articolare e muscolare, le neuriti periferiche e le altre, sebbene più rare, manifestazioni sistemiche. Alcuni studi hanno dimostrato che la qualità di vita in questi pazienti è compromessa almeno quanto quella dei pazienti con artrite reumatoide.

Terapia della sindrome di Sjögren

Nei pazienti con una forma caratterizzata dalle sole manifestazioni ghiandolari (salivari e lacrimali), la terapia si limita alla somministrazione di preparati sostituenti le lacrime e la saliva, e al controllo periodico da parte dell’oftalmologo e dello stomatologo dell’andamento dei sintomi e dell’insorgenza di eventuali complicazioni a carico dell’occhio e della cavità orale. Il dentista è anch’esso chiamato alla periodica revisione della situazione dentaria e delle carie eventualmente insorte. Quando è presente una residua secrezione di saliva, si possono somministrare farmaci (ad esempio la pilocarpina) in grado di stimolare e aumentare la sua secrezione.

Spetta invece al reumatologo impostare il trattamento delle manifestazioni sistemiche della malattia, mediante l’uso isolato o combinato di farmaci anti-infiammatori (incluso i cortisonici), immunosoppressori, immunomodulatori. Questi ultimi, insieme ai più recenti farmaci biologici, devono essere riservati naturalmente ai pazienti con le più gravi manifestazioni sistemiche, e somministrati sotto attenta sorveglianza medica. Spetta infine all’ematologo il trattamento delle forme di linfoma eventualmente insorte nel decorso della malattia.

Sindrome di Sjögren associata a sclerosi sistemica

Di solito nei pazienti con altre malattie autoimmuni sistemiche i sintomi e i segni di una sindrome di Sjögren si manifestano dopo mesi o anni dall’insorgenza della malattia principale. Questo non toglie

Che in un paziente in cui primitivamente si è posta la diagnosi di sindrome di Sjögren  sia sempre necessario indagare approfonditamente la storia clinica e la sintomatologia del paziente per capire se ci troviamo di fronte ad una forma primaria (cioè la sindrome è presente da sola), o secondaria (cioè una forma associata ad altre malattie autoimmuni sistemiche. Come detto, le malattie autoimmuni sistemiche che si possono associare o precedere una sindrome di Sjögren sono principalmente l’artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e la sclerosi sistemica.

Nel caso della sclerosi sistemica è necessario fare una distinzione. La variante diffusa della sclerosi sistemica si può associare a secchezza oculare e orale, ma tali sintomi sono essenzialmente dovuti alla evoluzione fibrotica delle corrispondenti ghiandole, nell’ambito del processo di fibrosi progressiva che, in questi pazienti, oltre che la pelle può compromettere altri organi. Se si esegue la biopsia delle ghiandole salivari in questo sottogruppo di pazienti, non si trovano cellule infiammatorie ad infiltrare le ghiandole, ma solo tessuto fibrotico.

Un problema completamente diverso riguarda invece i pazienti con la variante limitata della sindrome, ove, alla presenza di una sintomatologia di secchezza oculare e salivare, si associa il riscontro nella biopsia salivare di infiltrati infiammatori nelle ghiandole del tutti simili a quelli che si possono ritrovare nella sindrome di Sjögren primaria. In questi pazienti si può avere la coesistenza di sintomi imputabili alla sindrome di Sjögren (in particolare la secchezza oculare, orale, ma anche la secchezza cutanea e vaginale), con i sintomi caratteristici della variante limitata della sclerosi sistemica, come il Raynaud, le ulcere digitali, l’ipertensione polmonare, la sclerosi cutanea limitata appunto alle estremità degli arti e al volto. Non raro è il riscontro contemporaneo degli autoanticorpi ‘markers’ delle due malattie cioè gli anticorpi anti-SSA(Ro) per la sindrome di Sjögren e gli anticorpi anti-centromero, tipici appunto della variante limitata della sclerosi sistemica. Naturalmente anche il trattamento di questi pazienti è una combinazione dei trattamenti usati per le due malattie prese singolarmente.