Trapianto di cellule staminali autologhe

A cura di  N. Del Papa, E. Zaccara, D. Sambataro
UOC Day Hospital di Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano

Questo articolo è stato pubblicato il 4 ottobre 2012

La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia sistemica caratterizzata da attivazione anomala del sistema immunitario, alterazioni dei piccoli vasi sanguigni, fibrosi cutanea e degli organi interni. La SSc, in base all’estensione delle lesioni cutanee, viene distinta in diffusa (dcSSc) e limitata (lcSSc). Nella forma diffusa il decorso può essere rapidamente ingravescente. Fattori prognostici negativi sono la positività per anti-Scl70, l’interessamento degli apparati polmonare, cardiaco e renale. Nessun trattamento farmacologico si è dimostrato finora efficace nel contrastare la progressione della malattia o nel far regredire la fibrosi, compreso l’utilizzo di farmaci ad azione citotossica-immunosoppressiva come methotrexate o ciclofosfamide.
Risale alla prima metà degli anni 90 l’osservazione che il trapianto di cellule staminali fatto in pazienti che avevano sia  patologie neoplastiche ematologiche che malattie autoimmuni, portava un miglioramento del quadro clinico proprio delle patologie autoimmuni. In particolare, nei pazienti affetti da SSc si riscontrava  un miglioramento dell’impegno cutaneo da malattia ed una notevole riduzione dello skin score (mRss). Si è quindi iniziato ad utilizzare il trapianto di cellule staminali come trattamento terapeutico nelle patologie autoimmuni gravi. Dal 1996 al 2000 la percentuale di trapianti effettuati nella SSc era del 7% mentre quella dell’artrite reumatoide (AR) 28%. Nel 2004-2005 la percentuale si è invertita: 24% nella SSc e 3% nell’AR. Questo dato è giustificato dall’avvento dei farmaci biologici che hanno modificato il decorso clinico dell’AR rendendo poco praticabile e forse inutile il ricorso ad una procedura così delicata come il trapianto. La percentuale di trapianti effettuati nel LES è rimasta in questi anni stabile intorno al 9 %.
Il razionale per l’utilizzo del trapianto di cellule staminali nella SSc è giustificato dalla patogenesi stessa della malattia che è caratterizzata non solo dal danno delle cellule endoteliali e dall’attivazione dei fibroblasti, ma anche dal coinvolgimento del sistema immunitario. In questo senso, il trapianto di cellule staminali dovrebbe consentire un resetting dell’assetto autoimmunitario del paziente.
Esistono due tipologie di trapianto di cellule staminali, quello allogenico e quello autologo. Il trapianto allogenico utilizza cellule staminali da donatore e presenta, oltre alle problematiche legate all’istocompatibilità, anche il rischio di rigetto e di sviluppo di GVHD, complicanza che presenta proprio aspetti di sclerosi cutanea molto simili alla SSc e pertanto non viene più proposto nella Sclerodermia. Il trapianto autologo utilizza le cellule staminali dello stesso paziente che vengono poi reinfuse dopo adeguata immunosoppressione. Attualmente i criteri di inclusione per il trattamento con trapianto di cellule staminali sono:
1. Età tra 16-60 anni
2. Diagnosi di SSc secondo i criteri ACR
3. SSc diffusa
4. durata di malattia ≤ 4 anni
5. Rodnan skin score modificato ≥ 15
6. coinvolgimento d’organo
7. Durata mal £ 2 anni + skin score ³ 20
La procedura dell’auto-trapianto (trapianto autologo) prevede una prima fase di “mobilizzazione” nella quale vengono utilizzati ciclofosfamide ad alte dosi e fattori di crescita che inducono la migrazione della cellule staminali dal midollo osseo al circolo sanguigno. Quando le cellule staminali raggiungono una determinata concentrazione nel sangue vengono prelevate e congelate fino all’utilizzo. Si procede quindi alla fase più delicata,  il “condizionamento”, nella quale attraverso un’immunosoppressione ad elevate dosi si ottiene la mieloablazione del paziente. Il paziente presenta un elevatissimo rischio infettivo ed è necessaria la permanenza in camera sterile. A questo punto vengono reinfuse le cellule staminali del paziente e si attende che il midollo osseo si ricostituisca.
Il primo trapianto nella SSc è stato effettuato nel 1996 e da allora, secondo i dati EBMT, oltre 130 pazienti con SSc sono stati sottoposti a tale trattamento. I primi pazienti trapiantati, segnalati all’ EBMT / database EULAR, hanno mostrato un miglioramento del 25% o più nell’impegno cutaneo valutato in base all’mRSS (skin score secondo Rodnan modificato).  Dal punto di vista viscerale, negli sclerodermici trapiantati si è osservata una stabilizzazione dell’impegno polmonare, nonchè è stato descritto un miglioramento delle lesioni ulcerative intrattabili.
La mortalità correlata al trapianto (TRM) fino al 2004 risultava del  12,5 %. Successivamente, in base ad una miglior selezione del paziente e all’utilizzo di protocolli diversi per la fase di condizionamento la mortalità legata al trapianto si è ridotta al 3%. La mortalità legata al trapianto risulta essere lievemente più elevata nella casistica degli Stati Uniti probabilmente per la differente modalità del condizionamento che comprende anche una fase di irradiazione totale del corpo.
Dall’analisi dei dati della casistica europea nei pazienti sottoposti al trapianto la percentuale di sopravvivenza a 5 anni sale dal 40-50% al 72 %, inoltre gli stessi pazienti presentano una probabilità di progressione della malattia dopo il trapianto del 50%, quindi in metà dei pazienti trattati la malattia viene arrestata.
La nostra casistica del Day Hospital della Reumatologia dell’Ospedale G.Pini è di 15 pazienti reclutati dal 2002 ad oggi. Tutti i pazienti presentavano una forma diffusa di malattia di recente insorgenza, risultavano  positivi per anticorpi anti-Scl 70, e presentavano un elevato skin score (mRss). I pazienti sono stati sottoposti a trapianti di cellule staminali di tipo autologo. Sono stati valutati alcuni parametri prima e dopo il trapianto tra cui lo skin score, l’attività di malattia e l’impegno viscerale. Si è evidenziata una riduzione dello skin score statisticamente significativa in tutti i pazienti, una riduzione dell’attività di malattia ed una stabilizzazione dell’impegno polmonare confermando i dati della casistica europea. Nella nostra casistica sono state registrate tra le complicanze infettive delle mucositi che non hanno condizionato la buona riuscita della procedura terapeutica.
Attualmente sono aperti due studi prospettici randomizzati: l’ASTIS in Europa e lo SCOT negli USA  che si prefiggono di stabilire se l’efficacia del trapianto sia imputabile alla sola ciclofosfamide o al trapianto stesso di staminali. Nello studio i pazienti candidabili al trapianto vengono suddivisi in due gruppi, metà dei pazienti vengono sottoposti alla procedura completa del trapianto autologo, nella restante metà viene effettuata la sola immunosoppressione ad alte dosi (Ciclifoasfamide 750 mg/m2 ev die 1 somministrazione al mese x 12 mesi).
Conclusioni
Allo stato attuale  non esiste un trattamento di fondo in grado di modificare il decorso della malattia nella SSc. Il trapianto di cellule staminali dopo immunosoppressione ad alte dosi rappresenta una possibilità per pazienti ben selezionati che rispondano ai criteri di inclusione di arrestare la progressione  della malattia ed elevare la sopravvivenza a cinque anni. I risultati clinici principali sono il miglioramento dell’impegno cutaneo e la stabilizzazione dell’impegno polmonare.Al momento sono in corso studi controllati volti a stabilire se il beneficio  riscontrato sul decorso della malattia sclerodermica sia il risultato dell’utilizzo delle cellule staminali o dell’elevata immunosoppressione. I risultati migliori sembrano raggiungibili quando il trapianto di HSC viene effettuato precocemente nel decorso della malattia autoimmune. I risultati più recenti (EBMT) sembrano indicare una riduzione costante della TRM, verosimilmente imputabile ad una migliore selezione dei pazienti. Il trapianto di HSC nelle malattie autoimmuni rappresenta una terapia sperimentale; deve essere effettuato solo nell’ambito di trials clinici controllati e condotti in centri di riferimento, in collaborazione fra ematologia e immunoreumatologia.